Химиотерапия при семиноме

Химиотерапия при семиноме

Типичные ошибки при диагностике и лечении больных герминогенными опухолями

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Отдаленные результаты лечения больных герминогенными опухолями в специализированных онкоурологических центрах и практических учреждениях существенно отличаются. Многообразные причины ответственны за эту разницу.

Орхиэктомия относится к простым хирургическим пособиям. Эту операцию выполняют даже в районном звене. При этом допускаются ошибки, не имеющие право на существование, и при техническом исполнении и, что главное, при последующем мониторинге.

Серьезной ошибкой считается неудаление семенного канатика. Техническим браком является и низкое отсечение канатика, при этом часто морфологи обнаруживают опухолевые клетки в зоне его пересечения. Вероятность местных рецидивов в этих случаях значительна. Инфильтрированный опухолью неудаленный семенной канатик становится источником последующей диссеминации.

Еще до орхифуникулоэктомии должно быть осуществлено стадирование опухолевого процесса. Следует сразу ответить на важнейшие вопросы — у больного локальная опухоль, есть ли метастазы в регионарных лимфоузлах, выявляются ли отдаленные метастазы? Для этой цели больные, как минимум должны быть подвергнуты УЗИ или КТ забрюшинного пространства и рентгенографии грудной клетки. Кроме того, должны быть определены опухолевые маркеры a -фетопротеин (АФП), хориогонический гонадотропин (ХГ) и лактатдегидрогеназу (ЛДГ). Обязательно следует исключить наличие опухоли во втором яичке.

Определяющее влияние на план последующих действий имеют результаты гистологического исследования удаленной опухоли яичка.

Типичная морфологическая ошибка учреждений, в которых редко оперируют больных герминогенными опухолями, — гипердиагностика семином. На самом деле семинома встречается лишь у 40% пациентов.

Несмотря на гистологический диагноз «семинома» при положительной реакции на АФП клинический диагноз должен быть «несеминомная герминогенная опухоль». Возможно, в срезах нет элементов эмбрионального рака или других морфологических компонентов (а они есть в других опухолевых очагах), возможно сделано недостаточно срезов или патологоанатом не опытен, редко видит под микроскопом герминогенные опухоли. Такие опухолевые маркеры как ЛДГ и ХГ могут быть положительными и при семиномах.

Констатация у больного несеминомы (эмбриональный рак, опухоль желточного мешка, полиэмбриома, хориоэпителиома, незрелая тератома, комбинации этих компонентов) сразу исключает из лечебного арсенала при локорегиональной стадии лучевую терапию. Этот метод возможен лишь при семиноме I и IIа стадий, как адъювантный. Обычно ограничиваются 20-30 gy при I стадии и 40 gy при IIа. Области выше диафрагмы не облучаются. (это считается ошибкой радиологов и является отображением старой тактики 70-х гг.).

Больным с семиномой забрюшинная профилактическая лимфодиссекция не производится.

Альтернативой адъювантной лучевой терапии при локальной семиноме может быть применение 2 циклов терапии карбоплатином. Назначение алкилирующих агентов — сарколизина, циклофосфамида и других препаратов этого ряда не целесообразно. Подобная тактика опирается на представления по терапии семином 60-х гг..

При локальной несеминоме после орхифуникулоэктомии возможны 4 альтернативных варианта профилактики рецидивов болезни или ее раннего выявления.

Диссекция забрюшинных лимфоузлов со строгим контролем каждые 1,5 месяца в течение 1-го года, каждые 3 месяца в течение 2-го года, 2 раза в год в течение 3-его года и ежегодное обследование на 4-ом и 5-ом годах после операции.

Забрюшинная лимфаденэктомия и затем еще 2 курса адъювантной химиотерапии (при отсутствии в лимфоузлах опухолевых клеток) и 4 курса (при обнаружении опухолевых элементов в удаленном субстрате) с последующим мониторингом, описанным выше.

  • Адъювантная химиотерапия — 4 цикла с последующим мониторингом.
  • Строгий мониторинг (ежемесячный, в течение 1-го года после орхифуникулоэктомии).

    Профилактическая забрюшинная диссекция выполняется при 1 и 2 вариантах тактики в виде двухстороннего нервосохраняющего удаления забрюшинных лимфоузлов. Операция Шевассю, предусматривающая лишь иссечение забрюшинных лимфоузлов со стороны поражения, производится редко.

    Адъювантная химиотерапия назначается по схеме ЕР (этопозид + цисплатин) при 2-ом и 3-ем альтернативных вариантах. Курсы химиотерапии проводятся каждые 22 дня (отсрочка на неделю возможна при тяжелой токсичности предыдущего цикла). Недопустимо уменьшение суммарных доз курсовых доз цисплатина меньше 100 мг/м2, а этопозида меньше 360 мг/м2 (при 3-дневном применении) или 500 мг/м2 (при 5 дневном введении). Введение химиопрепаратов 1 раз в 2 или 3 месяца является грубой ошибкой. Время удвоения герминогенных опухолевых клеток короткое, и за 2-3-х месячный интервал возможно возобновление опухолевого роста из микрометастазов.

    При всех 4 альтернативах ведения больных после орхифуникулоэктомии по поводу несеминомных опухолей яичка строгий мониторинг обязателен. Он включает в себя в сроки, указанные выше, (для первого и последующих лет) — осмотр и опрос больных, выполнение УЗИ забрюшинного пространства, определение маркеров (эти 3 позиции исполняются ежемесячно на 1-ом году), рентгеновское исследование грудной клетки проводится каждые 3 месяца.

    Нужно решительно отвергнуть права учреждений, не имеющих возможности определять у себя или хотя бы в этом же городе опухолевые маркеры, на мониторинг больных с локальными несеминомными опухолями после орхифуникулоэктомии.

    Повышение маркеров или выявление метастазов при мониторинге является абсолютным показанием для лечения пациентов в связи с признаками опухолевой диссеминации. Если у больного определяются только повышенные маркеры (ХГ или АФП), исследование следует повторить через 10 дней и затем при сохранении цифр выше нормальных начать терапию по поводу диссеминации герминогенных опухолей.

    Тактика обязательной химиотерапии при повышении опухолевых маркеров, являющихся единственным признаком заболевания, в настоящее время считается правильной лишь для герминогенных опухолей яичка и яичников, а также хорионкарциномы матки, поскольку существует большая вероятность излечения этих больных и сохраняются благоприятные условия для химиотерапии. Исключение делается также для рака предстательной железы при повышении PSA. Это также сигнал для возобновления лечения. При прочих маркерных опухолях — рак яичников, рак толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, повышение маркеров без макроскопического или симптоматического возврата болезни рассматривается лишь как основание для более внимательного слежения за больным, а не как отправная точка для начала токсичного и, по существу, паллиативного лекарственного лечения у больных, находящихся в клинической ремиссии.

    Совершенно недопустимо после орхифуникулоэктомии, выполненной в урологическом отделении, отпускать больного «на все 4 стороны».

    При диссеминации семином и несеминомных герминогенных опухолей при выборе 1-ой линии химиотерапии следует руководствоваться международно-отработанными классификациями прогноза болезни.

    Если выявлен метастатический вариант болезни при не удаленной первичной опухоли (обычно большого размера) химиотерапии должно предшествовать удаление пораженного яичка и семенного канатика для морфологической верификации диагноза и уменьшения опухолевой массы.

    У больных с благоприятным прогнозом и при семиноме, и при несеминоме комбинацией выбора (1-ой линии терапии) является ЕР. Ошибкой считается применение алкилирующих агентов, антрациклинов, дактиномицина, таксола и других препаратов. После достижения полной ремиссии от 4-х циклов химиотерапии за этой группой больных устанавливается вышеописанная тактика мониторинга. При частичной ремиссии после 4-х циклов химиотерапии по схеме ЕР и при падении маркеров до нормы при несеминомных опухолях выполняется циторедуктивная забрюшинная диссекция или резекция легочного очага (при больших проявлениях проводится еще 2 цикла химиотерапии по указанной схеме, а затем операция). Оперируют обычно при отрицательных маркерах.

    У больных с частичной ремиссией семиномы к циторедуктивным операциям прибегать не принято, предпочтение может быть отдано лучевой терапии оставшихся опухолевых очагов или мониторингу, если эти узлы менее 3 см.

    У больных семиномой или несеминомными опухолями с промежуточным прогнозом химиотерапевтической схемой выбора является комбинация ВЕР (4 или 6 циклов). Менее эффективно назначение режимов для первой линии терапии комбинаций VAB-6, CisCA, PVB и др. Типичные ошибки при выполнении химиотерапии по схеме ВЕР — занижение доз цисплатина, этопозида, блеомицина, увеличение сроков между циклами (из-за нежелания больных , из-за рвотных реакций), замена препаратов, входящих в ВЕР, на те, которые есть в стационаре.

    После достижения полной ремиссии за больными семиномой или несеминомными опухолями с промежуточным прогнозом осуществляется строгий мониторинг по указанным выше параметрам без дополнительной химиотерапии. Если удалось добиться частичной ремиссии у больных семиномой с промежуточным прогнозом (при отрицательных маркерах), дальнейшая тактика зависит от размеров оставшихся масс (если их размеры 3 cм — лучевая терапия или альтернативные методы химиотерапии (комбинация циклофосфамида и цисплатина, CisCA и т.д.).

    При частичной ремиссии несеминомных опухолей с промежуточным прогнозом (после ВЕР) результаты циторедуктивной операции, выполняемой при отрицательных маркерах, определяют дальнейшую тактику. Если операция, по мнению хирурга, носит радикальный характер (что должно быть подтверждено контрольной компьютерной томографией, что обычно в России не делается) и в морфологическом субстрате определяются лишь некротические массы или выраженный склероз ткани, считается что эти больные достигли полной ремиссии от индукционной химиотерапии по схеме ВЕР. За ними устанавливается наблюдение по вышеописанным принципам.

    Если в удаленном субстрате обнаруживаются жизнеспособные опухолевые клетки и операция при этом носила радикальный характер, больные включаются в список достигших полной ремиссии от сочетания химиотерапии и операции. Этой категории больных проводят еще 2 цикла химиотерапии, и затем осуществляется строгий мониторинг.

    Специалистам, занимающимся лечением герминогенных опухолей, нужно знать о таком исходе терапии, как феномен созревания опухоли. Критериями этого интригующего биологического феномена являются падение маркеров до нормы и в тоже время увеличение опухолевых конгломератов в забрюшинных лимфоузлах или на шее. При УЗИ или КТ удается до операции установить неоднородность структуры оставшейся массы, а также образование кистозных полостей (это легко подтвердить при наличии подобных изменений на шее). После циторедуктивных операций патологоанатомы в удаленном субстрате находят лишь элементы зрелой тератомы. Дополнительная химиотерапия при подобном исходе не эффективна. Возможно лишь применение интерферонов.

    Читайте также:  История болезни функциональная диспепсия у ребенка

    При несеминомных опухолях с плохим прогнозом в качестве первой линии химиотерапии назначается или комбинация ВЕР или С-РОB. Дальнейшая тактика существенно не отличается от описанной выше тактики лечения диссеминированных больных с герминогенными несеминомными опухолями промежуточного прогноза, она лишь менее эффективна.

    Поскольку комбинации ЕР, ВЕР или С-РОВ цитотоксичны и для клеток и нормальных тканей, систематическое исследование показателей кроветворения, почечной, печеночной функций обязательно и во время терапии, и во время ее интервалов. Недоучет или невыполнение этих исследований чреваты острыми токсическими осложнениями, которые, в конечном счете, приведут к неадекватному лечению и худшим результатам.

    Серьезной ошибкой является утаивание от больного информации о характере его заболевания. Пациент должен быть дисциплинированным союзником врача, он должен быть готов к тяжелой и часто мучительной химиотерапии, ее нужно выдержать. Больному следует объяснить, что своевременное лечение должно быть главным приоритетом в этот период его жизни, ибо только оно несет в себе высокий шанс излечения.

    Диагностические ошибки и просчеты, допускаемые при химиотерапии и хирургии герминогенных опухолей яичка, ответственны за разброс отдаленных результатов лечения в разных регионах России и в разных учреждениях — специализированных или практических. Высокая планка излечения этих больных (до 90%) в некоторых странах Европы, США и Канаде должна быть эталонной целью для отечественных урологов и онкологов.

    Список литературы.

    1. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированных герминогенных опухолей мужчин. Докт.дис., 1993

    2. Germ Cell Tumours IV. Eds. Jones W.G., et.al. 1997

    3. Oliver R.T.D., Blandy J.P., Hope-Stone H.E. Modern management of germ cell tumours. In «Urological and Genital Cancer». Eds. Oliver R.T.D., et.al. 1989

    4. Preti H.A., Logothetis C.J. Testicular cancer. In «Medical Oncology».Ed.Pazdur R., 1993, pp.295-312.

    5. Nichols C.R., Timmerman R., Foster R.S. Neoplasms of the testis. In «Cancer Medicine». Eds. Holland J.F., et.al., 1977, pp.2177-2214..

    Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
    Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

    Автореферат диссертации по медицине на тему Лечение больных герминогенными опухолями яичка I стадии

    На правах рукописи

    ДЕНИСОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

    ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧКА I СТАДИИ

    диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук’

    академик РАН и РАМН, профессор

    Давыдов Михаил Иванович

    доктор медицинских наук, профессор

    Тюляндин Сергей Алексеевич

    доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

    Гуторов Сергей Львович Алексеев Борис Яковлевич

    Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

    Защита диссертации состоится « /Л » ¿¿-/¿^¿-¿Л 2 012 г. в « Т’У» часов на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

    С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

    ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

    Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

    Шишкин Юрий Владимирович

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

    Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости лишь немногим превышает 1-2%. Среди данной патологии около 95% приходится на герминогенные опухоли яичка (ГОЯ). Частота заболеваемости ГОЯ в различных странах заметно варьирует. В 2008 году абсолютное число заболевших ГОЯ в.России составило 1303 человека или 0,57% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,77 — в мире. Отмечается рост заболеваемости ГОЯ во всем мире, преимущественно за счет семиномы. Так, за последние 30 лет заболеваемость увеличилась почти вдвое. Наиболее часто ГОЯ встречаются в возрасте 20-45 лет (пик заболеваемости несеминомными ГОЯ приходится на 20-25 лет, семиномой — на 35-40 лет). Поэтому своевременная ранняя диагностика и лечение пациентов с ГОЯ является важной составляющей в сохранении жизни у этой категории пациентов, а соответственно и трудоспособности у данной возрастной группы, что имеет существенное социально-экономическое значение.

    Около 75-80% семином яичка и 55% несеминомных опухолей яичка диагностируется в I стадии заболевания, теоретически излечивающейся выполнением одной только орхофуникулэктомии (ОФЭ). Однако в практике при отсутствии дальнейшего лечения у 1520% больных семиномой яичка и 27-30% больных несеминомными опухолями яичка после удаления первичной опухоли развивается прогрессирование заболевания, обусловленное не выявленными ранее микрометастазами, преимущественно в забрюшинных лимфатических узлах. Адьювантное лечение способствует достижению высокого уровня излечения и длительной выживаемости.

    Для оптимизации выбора метода адъювантной терапии с 1990х годов начали исследовать прогностические факторы, позволяющие предсказывать наличие микрометастазов у пациентов с I стадией ГОЯ. Считалось, что при семиноме риск прогрессировали после ОФЭ повышен среди больных с размерами первичной опухоли более 4 см и ее прорастанием в rete testis. Однако в недавно проведенном исследовании оказалось, что при валидации в ретроспективном анализе данная модель не проявила ожидаемую прогностическую значимость. Перспектива видится в поиске новых прогностических факторов. Для несеминомных опухолей яичка рассматривался следующий ряд факторов риска развития рецидива: инвазия опухоли в кровеносные сосуды, инвазия опухоли в лимфатические сосуды, отсутствие опухоли желточного мешка, наличие эмбрионального рака. Однако в ходе последующих проспективных исследований только сосудистая инвазия явилась единственным значимым прогностическим фактором, ассоциированным с высоким

    риском развития рецидива (40-50%). Тем не менее, среди пациентов с отсутствием данного признака риск развития рецидива составляет 15-20%.

    Адъювантаое лечение (профилактическая лучевая терапия или адъювантная химиотерапия 1 курсом карбоплатина А11Сх7 при семиноме яичка; забрюшинная лимфаденэктомия или адъювантная химиотерапия 1-2 курсами ВЕР при несеминомных ГОЯ) снижает риск развития рецидива опухоли яичка до 3-7%, однако ассоциировано с целым рядом как ранних, так и поздних побочных эффектов, значительно ухудшая качество жизни потенциально излеченных от основного заболевания пациентов. С другой стороны считается, что даже при оптимальной комбинации прогностических факторов около трети пациентов с предполагаемой II стадией болезни на самом деле напрасно получат адъювантную терапию.

    Поэтому крайне важным является сохранение высокого уровня излечения при минимальных токсических проявлениях, вызванных лечением. Данные утверждения диктуют необходимость выявления клинических и патоморфологических факторов прогноза у больных семиномой и несеминомными опухолями яичка I стадии заболевания для последующего разделения пациентов, нуждающихся в проведении адекватного адъювантного лечения, и не требующих дополнительного профилактического лечения.

    Альтернативным подходом для больных ГОЯ I стадии является динамическое наблюдение. Несмотря на icaжyщyюcя простоту, данный адьювантный подход является самым сложным дня выполнения. До настоящего времени не решен вопрос об оптимальном алгоритме наблюдения. В частности, остаются неизвестными частота и количество проводимых обследований.

    На оснований вышеизложенного можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения герминогенных опухолей яичка и подходов к адьювантному лечению больньк герминогенными опухолями яичка I стадии. Только . проведение новых исследований позволят решить указанные выше проблемы.

    Улучшение результатов лечения больных герминогенными опухолями яичка I стадии за счет выработки оптимальной тактики лечения.

    1. Выявить клинические и патоморфологические факторы прогноза у больных семиномой и несеминомными ГОЯ I стадии заболевания. Сформировать на их основе прогностические группы.

    2. Изучить непосредственные и отдаленные результаты применения различных вариантов адъювантной терапии или наблюдения у больных семиномой и несеминомными ГОЛ I стадии.

    3. Изучить сроки возникновения рецидивов заболевания, их локализацию и информативность различных методик их выявления у больных ГОЯ. На основе этих данных разработать оптимальный алгоритм наблюдения за больными ГОЯ I стадии в зависимости от факторов риска и проводимой адъювантной терапии.

    В настоящей работе изучены клинические и патоморфологические факторы прогноза, проанализирована частота развития рецидивов у больных герминогенными опухолями яичка I стадии после выполнения орхофуникулэкгомии. Проведена сравнительная оценка эффективности различных адъювантных подходов. Данная работа представляется актуальной, поскольку является первым в России научным трудом, в котором на большом для данной нозологии клиническом материале проведен анализ особенностей клинического течения семиномных и несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии, произведена оценка результатов адъювантного- лечения или наблюдения. Изучены особенности возникновения рецидивов заболевания, разработан алгоритм наблюдения за больными герминогенными опухолями яичка I стадии.

    Практическая значимость работы

    Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике адъювантного лечения и/или наблюдения больных герминогенными опухолями яичка I стадии после выполнения орхофуникулэкгомии, что позволит улучшить практические результаты лечения этих больных.

    Апробация работы состоялась 20 сентября 2011 года на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, урологического отделения.

    По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (три из которых — в зарубежной печати).

    Читайте также:  Хирург на петроградской

    Структура и объем диссертации

    Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29

    таблицами, 6 рисунками графического содержания и 2 схемами. Библиографический список включает 95 источников: 5 отечественных и 90 зарубежных.

    Материалы и методы

    В работе представлена характеристика 426 больных ГОЯI стадии, получивших лечение в условиях отделения клинической фармакологии и химиотерапии и/или урологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1994 года по 2010 год. Медиана наблюдения составила 74 месяца для семиномы яичка и 72 месяца для несеминомных опухолей яичка. Под первой стадией ГОЯ нами понималась опухоль, ограниченная пределами яичка, придатка яичка и семенного канатика, без поражения забрюшинных лимфатических узлов, без отдаленных метастазов по данным визуальных методов обследования грудной клетки и брюшной полости. При проведении работы мы руководствовались следующими критериями включения больных в данный анализ:

    • морфологическая верификация диагноза (гистологическое исследование удаленной при ОФЭ опухоли)

    • отсутствие пораженных забрюшинных лимфатических узлов, без отдаленных метастазов по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенографического исследования органов грудной клетки и/или компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости. Нормализация уровней онкомаркеров (АФП, Р-ХГЧ и ЛДГ) в течение месяца после ОФЭ.

    Из включенных в работу 426 больных семиномы были представлены в 239 (56%) случаях, а несемивомные опухоли яичка — в 187 (44%) случаях. Медиана возраста больных составила 35 лет для семиномы и 28 лет для несеминомных опухолей яичка. В структуре гистологических типов больных семиномой в 95% случаев преобладала чистая семинома, у 5% больных встречались клетки синцитиотрофобласта. Несеминомные опухоли яичка большей частью были смешанными с преобладанием элемента эмбрионального рака (76,5%), элемента опухоли желточного мешка (62,6%) и элемента зрелой тератомы (50,8%). По размеру первичной опухоли пациенты были распределены на 2 группы: с размером первичной опухоли менее 4 см и с размером первичной опухоли более или равно 4 см, У большинства больных, как с семиномой яичка, так и с несеминомными опухолями яичка, первичная опухоль имела размер > 4 см (59% и 56% соответственно).

    Непосредственно перед выполнением ОФЭ план обследования больного включал: сбор жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, определялся уровень онкомаркеров (АФП, ХГ, ДЦГ) сыворотки крови, выполнялись УЗИ органов брюшной полости, малого таза, мошонки и/или КТ, рентгенологическое

    исследование органов грудной клетки и/или KT. После ОФЭ на 7-й день повторно определялся уровень онкомаркеров. При повышенных уровнях онкомаркеров анализы повторялись с . интервалом в 7 дней до нормализации.

    Распределение по адьювантным опциям представлено следующим образом: профилактическую химиотерапию получили 114/239 (47,7%) больных семиномой и 92/187 (49,2%) больных несеминомными опухолями яичка, на долю лучевой терапии среди больных семиномой яичка пришлось 11/239 (4,6%) случаев, а на долю забрюшинной лимфаденэктомии среди больных несеминомными опухолями яичка пришлось 7/187 (3,7%)случаев. Под динамическим наблюдением осталось 115/239 (48,1%) больных семиномой и 88/187 (47,1%) больных несеминомными опухолями яичка.

    Ниже представлены стандартные химиотерапевтические режимы, проводимые больным в адьювантном режиме.

    Комбинация ЕР: цисплатин 120 мг/м2 — 1 день (в последние годы — 20 мг/м2 1-S дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни. Данный режим был назначен 58/92 (63%) больным несеминомными опухолями яичка и 23/114 (20%) больным семиномой.

    Комбинация ВЕР: цисплатин 120 мг/м2 — 1 день (в последние годы — 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни. Данную схему провели 33/92 (36%) больным несеминомными опухолями яичка и 5/114 (4%) больным семиномой.

    Карбоплатин: карбоплатан AUC 7 — 1 день. Данный режим был проведен 86/114 (76%) больным семиномой и 1/92 (1%) больному несеминомной опухолью яичка. Применялся следующий алгоритм наблюдения.

    • На первом году наблюдения: каждые 1,5 месяца выполнялось УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ), каждые 3 месяца — рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

    • На втором году УЗИ органов брюшной полос та, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ) выполнялось каждые 3 месяца; рентгенологическое исследование органов грудной клетки — каждые 6 месяцев.

    • На третьем-четвертом годах — УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ) выполнялось каждые 6 месяцев; рентгенологическое исследование органов грудной клетки -1 раз в год.

    • С пятого года наблюдения УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки, определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ), рентгенологическое исследование органов грудной клетки выполнялись 1 раз в год.

    ри обнаружении рецидива болезни назначалась индукционная химиотерапия. Проводилось 3 ли 4 курса химиотерапии (в зависимости от принадлежности к прогностической ipyrine

    согласно классификации IGCCCG) с интервалом в 3 недели от начала предыдущего курса химиотерапии. Рецидивом заболевания считалось появление опухолевых очагов и/или рост опухолевых маркеров.

    Эффект при терапии рецидивов оценивался нами следующим образом:

    Полный эффект (ПЭ). Под ним подразумевается исчезновение всех проявлений заболевания (остаточные образования 1 см при нормализовавшихся опухолевых маркерах.

    Для оценки значимости факторов риска развития рецидива было исключено 145 историй болезни пациентов, не наблюдавшихся в РОНЦ после выполнения им ОФЭ и адъювантной терапии. Данные по частоте возникновения рецидива для этой группы отсутствуют. Из оставшихся 281 пациента на долю семином пришлось 145 больных, а на долю несеминомных опухолей яичка — 136 больных. При анализе результатов лечения пришлось исключить еще 22 истории болезни пациентов, которым ОФЭ была выполнена в других лечебных учреждениях. Данная мера явилась вынужденной — невозможность ретроспективного анализа в связи с отсутствием ряда данных (например, обследование перед ОФЭ, некоторые данные гистологического исследования). Из оставшихся 259 пациента на долю семином пришлось 131 больной, а на долю несеминомных опухолей яичка — 128 больных.

    Основным критерием оценки являлась общая выживаемость больных, которая рассчитывалась от даты выполнения ОФЭ до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Время до прогрессирования определялось от даты выполнения ОФЭ до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2×2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на. риск развития рецидива использовался метод биноминальной логистической регрессии. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

    Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных ГОЯI стадии

    Значимость факторов риска развития рецидива оценена у 281 больного: у 145 больных семиномой (рецидивы зарегистрированы у 28/145 (19,3%)) и у 136 больных несеминомными опухолями яичка (рецидивы зарегистрированы у 28/136 (20,6%)). По распространению первичной опухоли распределение произошло следующим образом (см.таблицу 1).

    Таблица 1. Распределение больных ГОЯ по распространению первичной опухоли

    Значение химиотерапии и последующей консолидации у больных семиномой II -IV стадии

    Г.М.Мид
    Royal South Hants Hospital, Southampton, UK

    1. Стадии IIA и B

    «Чистые» семиномы составляют примерно 50% всех герминогенных опухолей. Отдаленные метастазы при семиноме встречаются значительно, реже, чем при несеминомных опухолях. В большинстве работ частота стадии II A (размеры метастазов в забрюшинные лимфоузлы менее 2 см) и B (2-5 см) составляет 10-15%, стадия II C (более 5 см) встречается у 10-15% пациентов.

    Семинома — опухоль, высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. В «доплатиновую» эру больным II стадии проводилось облучение забрюшинных лимфоузлов независимо от размеров метастазов с одновременным профилактическим облучением средостения. Даже после сообщения об успешном применении алкилирующих препаратов в России лучевая терапия еще долго оставалась самым популярным методом лечения этого заболевания.

    Ранее опубликованные работы по лечению семиномы II стадии не использовали компьютерную томографию для определения размеров и локализации метастазов в забрюшинном пространстве. В недавно опубликованном исследовании (Ward et al, 1998) больным семиномой II А,В или С стадий после КТ брюшной полости проводили облучение только забрюшинных лимфоузлов ниже диафрагмы. Суммарные дозы облучения варьировали от 25 до 40 Гр. Результаты лечения представлены в таблице.

    Стадия Число больных Частота рецидивов

    IIA 40 10%

    IIB 24 12.5%

    IIC 14 50%

    IIC (химиотерапия) 10 0%

    Авторы рекомендуют проведение лучевой терапии только больным II A и В стадиями и химиотерапию при размерах метастазов в забрюшинные лимфоузлы более 5 см. В опубликованной недавно работе Yao et al (1994) использовал проведение лучевой терапии и химиотерапии карбоплатином у больных семиномой II стадии и достиг хороших результатов: ни у одного из 21 больного не отмечено прогрессирования заболевания.

    2. Лечение распространенной семиномы

    10%-15% больных семиномой имеют распространенный процесс (стадия IIC или выше) или у них зафиксирован рецидив после ранее проведенной лучевой терапии. Таким больным необходимо проведение химиотерапии. Существует несколько важных клинических отличий семиномы от несеминомы:

    1) Согласно результатам анализа IGCCC, 90% больных семиномой можно отнести к группе хорошего прогноза, 10% — к группе умеренного прогноза. Больных с плохим прогнозом среди «чистых» семином не выявлено.

    2) При семиноме наиболее часто отмечается метастазирование в забрюшинные лимфоузлы. После окончания химиотерапии у больных семиномой часто определяются остаточные образования в забрюшинном пространстве, которые, в отличие от несеминомы, не рекомендуется удалять хирургически, да и сделать это технически очень трудно.

    3) У больных с семиномой при появлении отдаленных метастазов в отдельных случаях биопсия подтверждает наличие несеминомного компонента. Поэтому следует выполнять биопсию у больных с прогрессированием семиномы для того, чтобы исключить наличие несеминомной опухоли.

    4) Средний возраст больных с семиномой больше, чем с несеминомой (37 и 27 лет соответственно). Это может обусловить более выраженную токсичность при проведении химиотерапии, особенно легочную блеомициновую токсичность и цисплатиновую нефро- и нейротоксичность. Это потребовало поиска новых химиотерапевтических подходов.

    Химиотерапия распространенной семиномы.

    a) Карбоплатин

    Карбоплатин малотоксичный и высокоэффективный препарат для лечения семиномы. Это подтверждают результаты двух исследований, проведенных в Великобритании (Royal Marsden) и Германии (Horwich et al 1992, Schmoll et al 1993).

    Royal Marsden Германия

    Число больных 70 42

    Доза карбоплатина 400 мг/м 2 х 28 дней 400 мг/м 2 х 21-28 дней

    2-3 летняя безрецидивная выживаемость 77% 71%

    Общая выживаемость 91% 93%

    Число умерших 6 2

    Таким образом, карбоплатин в этой дозе и режиме введения является высокоэффективным и хорошо переносимым методом лечения распространенной семиномы, заслуживающем оценки в рандомизированных исследованиях.

    b) Комбинированная химиотерапия.

    Существует несколько режимов химиотерапии больных с семиномой, показавших свою эффективность в рамках исследований II фазы или при ретроспективном анализе. Математическая обработка результатов этих исследований затруднена в связи с различными критериями включения больных и числом пациентов, получивших ранее облучение. 5-летняя выживаемость в большинстве исследований составляет 90%.

    Примерами подобных исследований являются изучение комбинаций циклофосфамида и цисплатина (Logothetics et al 1987) кабоплатина и ифосфамида (Amato et al 1995), цисплатина, винкристина и ифосфамида (Fossa et al 1995), VAB-6 и цисплатина и циклофосфамида (Tjulandin et al 1991) и VAB-6, цисплатина, карбоплатина или карбоплатина и этопозида(Mencel et al 1994).

    Рандомизированные исследования при распространенной семиноме.

    a) Цисплатин/этопозид и карбоплатин/этопозид (Bajorin et al 1993)

    В этом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/этопозид(EP) и карбоплатин/этопозид (EC). Этопозид вводили в курсовой дозе 500 мг/м 2 и карбоплатин в дозе 500 мг/м 2 . EP проводили каждые 3 недели, EC каждые 4 недели. В исследование было включено 25% больных с метастатической семиномой, остальные больные имели несеминомные опухоли с хорошим прогнозом. Отдельный анализ больных семиномой не был сделан, однако сообщено, что безрецидивная выживаемость для EP составила 87%, а для EC — 81%, что связано с более высокой частотой рецидива после EC (0% и 13%). Данные о выживаемости больных не приводятся.

    б) Карбоплатин и цисплатин/этопозид: исследование MRC (Horwich et al 1996)

    В 1990 MRC инициировал рандомизированное исследование по сравнению карбоплатина (400 мг/м 2 каждые 3 недели) и комбинации цисплатина в дозе 100 мг/м 2 и этопозида в дозе 120 мг/м 2 1-3 дни каждые 3 недели. Планировалось, что в исследование необходимо включить 250 больных, чтобы зафиксировать разницу в 10-15% безрецидивной выживаемости между двумя группами. После включения первых 130 больных стало известно, что комбинация CEB обладает худшей эффективностью по сравнению с BEP при несеминоме, что резко уменьшило число включаемых больных и в конечном итоге привело к досрочному прекращению исследования.

    При среднем сроке наблюдения за включенными больными 4,5 г. получены следующие результаты:

    Карбоплатин Цисплатин/этопозид Безрецидивная выживаемость 71% 81% Общая выживаемость 84% 89%

    Разница в результатах статистически недостоверна, однако это не позволяет сделать вывод о том, что карбоплатин обладает равной эффективностью с цисплатин-содержащими комбинациями при семиноме.

    в) Исследование MRC/EORTC 3 BEP и 4 BEP (de Wit et al 1999)

    В это исследование было включено 792 больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, которые получали 3 или 4 курса химиотерапии комбинацией BEP. Не отмечено разницы в результатах лечения между двумя группами, 2-летняя безрецидивная и общая выживаемости составили 90% и 98% соответственно. У 42% больных, включенных в исследование, была «чистая» семинома, и мы с интересом ожидаем анализ результатов лечения этой группы.

    Консолидация проведенной химиотерапии

    Как уже указывалось выше, у больных с метастазами семиномы в забрюшинное пространство после окончания химиотерапии часто обнаруживаются остаточные опухоли. Известно, что в 90% случаев эти остаточные образования представляют собой некротические массы. Тем не менее, существовали различные мнения о дальнейшей тактике ведения больных с остаточными после химиотерапии образованиями.

    Оперативное лечение

    Оперативное удаление остаточных образований трудно технически. В отличие от несеминомы, где очень часто удается радикально удалить остаточные опухолевые образования, при семиноме это удается крайне редко. В первую очередь это связано с выраженным фиброзом окружающих тканей в зоне крупных сосудов. Так, из 55 больных, у которых была предпринята попытка хирургического вмешательства, только в 58% случаев удалось выполнить радикальную резекцию (Herr et al 1997). Ретроспективно было показано, что частота прогрессирования у больных с остаточными образованиями в забрюшинном пространстве коррелирует с их размером (Puc et al 1996). При размерах остаточных образований менее 3 см прогрессирование отмечено у 2 (3%) из 74 больных, при размерах более 3 см у 8 (27%) из 30.

    Динамическое наблюдение

    Наиболее частая рекомендация при остаточных опухолевых образованиях — динамическое наблюдение с выполнением КТ органов брюшной полости каждые 3-4 мес. до момента стабилизации размеров. Другие исследователи не смогли подтвердить, что размеры остаточных опухолей определяют частоту рецидива (Horwich et al 1997; Schultz et al 1989). Увеличение размеров остаточных опухолей является показанием для пункции с целью исключить присутствие несеминомных элементов и, в частности, зрелую тератому.

    Лучевая терапия

    Ранее при остаточных образованиях в забрюшинном пространстве после окончания химиотерапии широко использовали назначение дополнительной лучевой терапии для профилактики рецидива. Однако ретроспективный анализ результатов проведенной лучевой терапии (Duchesne et al) не смог доказать влияния на частоту рецидива, особенно у больных, получавших химиотерапию комбинацией BEP. Поэтому лучевая терапия не может быть рекомендована в этой ситуации.

    Метастатическая семинома — редкое заболевание, отличающееся высокой чувствительностью к химиотерапии и облучению. Лучевая терапия может быть рекомендована только больным с размерами метастазов в забрюшинном пространстве менее 5 см. В этом случае излечение наступает у 90% больных. При больших размерах метастазов в забрюшинном пространстве проведение лучевой терапии сочетается с высокой частотой рецидивов заболевания. Таким больным, как и больным с более распространенной болезнью, следует рекомендовать проведение химиотерапии. Оптимальной на сегодняшний день комбинацией для лечения диссеминированной семиномы является комбинация цисплатина и этопозида, обладающая умеренной токсичностью и высокой эффективностью. В большинстве исследований при использовании этой комбинации безрецидивная выживаемость составляет 90%. Карбоплатин может быть использован для лечения больных семиномой только в случае противопоказаний к применению цисплатина. Остаточные образования после проведенной химиотерапии следует наблюдать, зарезервировав проведение облучения или химиотерапии второй линии в случае возобновления роста. Поздние рецидивы при семиноме крайне редки.

    Список литературы

    1. Amato RJ et al European Journal of Cancer 1995 31A 2223-2228

    2. Bajorin F et al J Clin Oncol 1993 11 598-606

    3. Duchesne GM et al European Journal of Cancer 1997 33 8290835

    4. Fossa SD et al British Journal of Cancer 1995 71 619-624

    5. Harry W et al Journal of Urology 1997 157 860-862

    6. Horwich A et al Proc ASCO 1996 15 668

    7. Horwich A et al European Journal of Cancer 27A 1307-1310

    8. Horwich A et al Annals of Oncology 8 37-40

    9. Logothetis CJ et al Journal of Urology 138 789-794

    10. Mencel PJ et al Journal of Clinical Oncology 1994 12 120-126

    11. Puc HS et al Journal of Clinical Oncology 1996 14 454-460

    12. Schmoll HJ et al Cancer 1993 72 237-243

    13. Schultz SM et al Journal of Clinical Oncol 1989 7 1497-1503

    14. Tjulandin SA et al Annals of Oncology 1991 2 667-672

    15. Warde P et al Journal of Clinical Oncology 1998 16 290-294

    16. de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstr 1187

    17. Yao WQ et al Radiotherapy & Oncology 1994 33 88-90 Поделиться |

    Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
    Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

    Ссылка на основную публикацию
    Хемомицин внутривенно инструкция по применению
    Показания к применению Способ применения Побочные действия Противопоказания Беременность Взаимодействие с другими лекарственными средствами Передозировка Условия хранения Форма выпуска Состав...
    Фурункул жалобы
    Фурункул и карбункул Фурункул — это острое воспаление одного волосяного фолликула (мешочка под кожей, где начинается рост волоса). Развитие бактериальной...
    Фурункул лечение на ранней стадии
    Заболевание может возникнуть на коже в любом месте. Чаще всего фурункул образуется в тех местах, где сочетаются несколько условий: есть...
    Хемомицин сироп цена
    ИНСТРУКЦИЯпо медицинскому применению препарата Регистрационный номер П N013856/02-300707 Торговое название: Хемомицин Международное непатентованное название: Лекарственная форма: Состав: Описание Порошок белого...
    Adblock detector